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domingo, 19 de setembro de 2010

Anemia Misodor.




1. DEFINIÇÃO E TERMINOLOGIA

Síndrome clínica que se caracteriza pelo desenvolvimento de anemia em pacientes que apresentam doença:
  • infecciosa crônica
  • inflamatória
  • neoplásica
Essa síndrome tem como aspecto peculiar a presença de anemia associada à diminuição da concentração do ferro sérico e da saturação da transferrina, e, paradoxalmente, aumento da concentração do ferro de depósito.
Ou seja, em termos leigos, tem bastante ferro mas o organismo não pode ou não sabe usar-lo.
Por definição, não fazem parte dessa síndrome outras causas de anemia como:
  • deficiências de ferro e de folato e/ou vitamina B12
  • hemólise,
  • mieloftise;
  • doença renal,
  • doença endócrina
  • doença hepática;
  • exposição a drogas e/ou toxinas
Outras denominações para essa síndrome foram propostas como: anemia ferropênica com siderose reticuloendotelial, anemia por defeito de reutilização do ferro, anemia hipoferrêmica valiosa e anemia da inflamação.
O termo ADC é inapropriado. PORQUÊ? Pois, visto que nem toda doença crônica cursa com anemia enem toda anemia presente no paciente com doença crônica é decorrente de ADC, essa denominação tem sido utilizada, até o momento, pela maioria.
2. FREQÜÊNCIA
  • a segunda causa mais comum de anemia, após a anemia por deficiência de ferro.
  • particularmente para pacientes com idade superior a 65 anos
  • causa mais habitual de anemia em pacientes hospitalizados
Em pacientes com artrite reumatóide, a freqüência de ADC varia entre 27 e 58%, sendo essa freqüência ainda maior nos casos em que a doença de base encontra-se em atividade clínica.
3. CONDIÇÕES ASSOCIADAS

Fundamentalmente, por exemplo, a artrite reumatóide é uma doença crônica, de caráter inflamatório,de evolução, em geral, progressiva, doença difusa do tecido conjuntivo. Geralmente, assim com qualquer um sabe, o acometimento visa o sistema osteoarticular.

De repente, ela assume aspecto sistêmico, comprometendo diferentes estruturas e sistemas extra-articulares (pulmões, coração, olhos, sangue, etc).
ADC constitui-se achado freqüente e uma das manifestações extra-articulares mais comuns.
A maioria dos estudos sobre ADC envolveu, então, pacientes com artrite reumatóide.
Condições patológicas associadas à anemia na doença crônica
•  Infecções crônicas (fúngicas, bacterianas, virais)
1.    Tuberculose, bronquiectasia, abscesso pulmonar, pneumonia
2.    Endocardite, miocardite, osteomielite, meningite
3.    Doença inflamatória pélvica
4.    Infecção pelo HIV, parvovírus B19
•  Doenças inflamatórias crônicas
1.    Artrite reumatóide, febre reumática, lúpus eritematoso sistêmico
2.    Doença de Crohn, sarcoidose
•  Doenças neoplásicas
   Doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, carcinoma

4. FISIOPATOLOGIA
Três principais mecanismos são envolvidos na etiopatogenia da ADC:
1.    diminuição da sobrevida das hemácias
2.    resposta medular inadequada
3.    distúrbio do metabolismo do ferro
A participação dos monócitos e macrófagos na patogênese da ADC é mais que evidente.
De fato, a ADC é uma alteração de respostas metabólicas que geralmente acaba em estimulação do sistema imunológico celular, ou seja:
  • ativação dos macrófagos
  • elaboração e secreção de citocinas
A) DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA DAS HEMÁCIAS
Como comprovar que existe um tal fenômeno?
  • As hemácias de indivíduo normal, administradas a paciente com artrite reumatóide, passam a apresentar sobrevida menor
  • As hemácias de indivíduo com artrite reumatóide administradas a indivíduo normal, passam a apresentar sobrevida normal
CONCLUSÂO: existe um mecanismo hemolítico extraglobular, que é a hiperatividade do sistema mononuclear fagocitário desencadeado por processo infeccioso, inflamatório ou neoplásico.
A diminuição da sobrevida das hemácias chega a ser 80 e 90 dias, considerando o normal entre 110 e 120 dias. Isto acontece devido a esse estado hiper-reativo que causará a remoção precoce dos eritrócitos circulantes.
Existem, também, outros fatores que podem provocar hiper-hemólise.
  • febre (que pode lesar a membrana eritrocitária)
  • liberação de hemolisinas (em algumas neoplasias)
  • liberação de toxinas bacterianas,
B) RESPOSTA MEDULAR INADEQUADA
Funcionamento medular em ADC é caracterizado pelas seguintes:
1.    eritropoese normal ou discretamente aumentada
2.    contagem de reticulócitos normal ou inadequadamente aumentada ante ao grau de anemia do paciente
Então, muda o que?
Existe uma resposta medular inadequada:
3.    secreção inapropriadamente baixa de eritropoetina (EPO)
4.    diminuição da resposta da medula óssea à EPO
5.    redução da eritropoese em razão de menor oferta de ferro
Geralmente, existe um mecanismo compensatorio, precisamente, a medula óssea é capaz de aumentar 6 a 8 vezes sua atividade eritropoética. Assim, ela poderia compensar uma diminuição modesta da sobrevida das hemácias. Então, qual o problema de ser ineficiente em compensar as perdas?
A unica explicação logica: falha do aumento da eritropoese é conseqüência sobretudo da secreção inapropriadamente baixa de EPO.
Ou, ainda mais evidente, existe um disturbio de controle da  secreção da EPO, porque, de modo normal, quanto maior a redução da concentração da hemoglobina circulante, maior o aumento da secreção da eritropoetina em indivíduos com função renal normal. É tipo um feed-back (retroalimentação) positivo, correlação positiva entre síntese de eritropoetina e intensidade da anemia.
Falando em poliartrite, nos pacientes com artrite reumatóide e ADC tal aumento ocorre, porém é muito pequeno quando comparado ao aumento observado nos indivíduos com artrite reumatóide sem ADC, o qual é capaz de corrigir a anemia.
Outra alteração é a diminuição da oferta do ferro armazenado nos macrófagos acarretando redução da eritropoese.
CONCLUSIONANDO, apesar da discreta diminuição da sobrevida das hemácias, existe uma incapacidade da medula óssea em aumentar sua atividade eritropoética.
O fenômeno de base é, então, inibição da proliferação dos precursores eritrocitários e, assim, inibição da eritropoese. Quem está culpado?
1.    ativação dos macrófagos
2.    liberação de citocinas inflamatórias:




      • principalmente da interleucina-1 (IL-1)
      • interleucina-6 (IL-6)
      • fator de necrose tumoral alfa (TNF-a, tumoral necrosis factor)
      • interferon-gama (INF-γ)
Pior que a ação estimuladora da EPO e superada pela ação supressora dessas citocinas sobre a eritropoese, resultando na diminuição da resposta da medula óssea à EPO.
Experimentalmente, adicionando anticorpo anti-TNF e anticorpo anti-IL-1 in vitro, observa-se aumento significativo da proliferação de unidades formadoras de colônias eritrocitárias de pacientes com artrite reumatóide. O mesmo não é observado quando se adiciona somente anticorpo anti-TNF.
C) DISTÚRBIO DO METABOLISMO DO FERRO
O ferro é um elemento essencial na maioria dos processos fisiológicos do organismo humano, desempenhando função central no metabolismo energético celular.
  • ABSORÇÃO: sempre equivale à quantidade excretada
  • ELIMINAÇÃO: somente através da descuamação e sangramentos
  • RECICLAGEM: o ferro proveniente da hemoglobina das hemácias após hemólise intra e extravascular
Na medula óssea (o destíno da maior parte do ferro plasmático):
  • 80% do ferro ligam-se ao heme: ferro funcional (parte da hemoglobina)
  • 20% remanescentes permanecem ligados à transferrina: ferro de transporte
Ferro armazenado (principalmente no fígado e no baço): 25% do ferro do organismo (feritina).
São descritos dois compartimentos distintos de acordo com a rapidez com que esse metal é liberado:
  • compartimento (ou pool) estável: liberação mais lenta do ferro de depósito para o plasma
  • compartimento (ou pool) lábil: rápida liberação do ferro e constitui a principal forma que o organismo utiliza em situações de urgência como no sangramento agudo. Parte do ferro de depósito retorna ao plasma e se dirige à medula óssea para a formação de novas hemácias
Então, o principal distúrbio na ADC consta em falha na reutilização do ferro que se mantém sob a forma de depósito
Culpado no. 1: aumento da síntese da lactoferrina pelos neutrófilos, promovido pela IL-1, que é uma proteína semelhante à transferrina.
A lactoferrina pode ser semelhante, mas difere funcionalmente da transferrina:
1.    tem maior afinidade pelo ferro, especialmente em pH mais baixos,
2.    não transfere o ferro às células eritropoéticas e
3.    é "retida" rápida e ativamente pelos macrófagos
Apesar de tudo isso, ela compete com a transferrina, aí, dificulta a mobilização do ferro de depósito e, em conseqüência, a eritropoese.
Então, para recapitular o mecanismo é o seguinte:
1.    o linfócito T é ativado, liberando IL-2, TNF-α e INF-γ
2.    ativação dos macrófagos, que por sua vez, liberam IL-1, IL-6 e TNF-α
3.    retenção do ferro no sistema mononuclear fagocitário
4.    o linfócito T ativado inibe a ação do INF-γ
5.    aumento da síntese de ferritina e dos receptores da transferrina, pela via do óxido nítrico e da transcrição do ácido ribonucléico mensageiro (RNAm) do receptor da transferrina
6.    o linfócito T, em particular via IL-4 e IL-13, estimula a síntese de ferritina e dos receptores da transferrina, que resultam no aumento do ferro de depósito e baixa utilização - isto causa alterações do metabolismo do ferro e diminuição da síntese da hemoglobina
RESULTADO FINAL: a captação e armazenamento do ferro no macrófago.

HEPCIDINA E INTERLEUCINA-6
HEPCIDINA: proteína de síntese hepática que tem importante função na homeostasia do ferro. Pode ser considerada uma proteina de fase aguda.
A inflamação provoca aumento da síntese e da secreção de IL-6 pelos macrófagos e estimula a síntese da hepcidina (a concentração plasmática pode aumentar em até 100 vezes).
  • inibe a absorção intestinal de ferro
  • diminui a liberação de ferro presente nos macrófagos para o plasma
O aumento da quantidade de ferro do organismo também estimula a secreção de hepcidina. Por outro lado,deficiência de hepcidina pode causar sobrecarga de ferro semelhante à observada em pacientes comhemocromatose hereditária.
5. DIAGNÓSTICO - CRITERIOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS
1.    a segunda causa mais freqüente de anemia, em pacientes hospitalizado "relativamente comum"
2.    na maioria dos casos, caracteriza-se por anemia leve a moderada ("sem importância clínica")
Os sintomas presentes estão relacionados à doença de base e não à anemia propriamente dita. A anemiadesenvolve-se nos primeiros 30 a 90 dias, usualmente não progride e costuma normalizar-se com o tratamento da doença de base.
Podemos, contudo, estabelecer uma correlação entre anemia e atividade e/ou intensidade da doença de base, ou seja, quanto maior a intensidade dos sintomas do paciente, maior o grau de anemia.
Uma vez instituído o tratamento, a anemia tende a melhorar e, até mesmo, a se normalizar.
CONCLUSÃO: a presença e/ou intensidade da anemia pode constituir-se em parâmetro laboratorial nomonitoramento do curso clínico da doença, bem como da eficácia do tratamento instituído.
Diagnóstico: O que pedimos em caso de suspeita?
  • hemograma,
  • morfologia eritrocitária,
  • contagem de reticulócitos,
  • ferro sérico,
  • índice de saturação da transferrina,
  • ferritina sérica,
  • receptor da transferrina
  • análise do ferro medular
Achados:
1.    anemia normocítica/normocrômica, porque tem toda a materia prima de fabricação, sem falta embora em 50% dos casos sejam hipocrômicas (concentração da hemoglobina corpuscular média varia entre 26 e 32g/dL, e, em 20 a 50%, microcíticas)
2.    a anemia vai ser de tipo hipoproliferativo, porque o nível baixo de eritropoietina não permite uma proliferação suficiente para reposição eritrocitária
3.    ferro sérico diminuido porque ele esta sequestrado em outros compartimentos
4.    saturação da transferrina diminuída por causa da competição entre a transferina e lactoferina
5.    aumento da concentração do ferro de depósito, porque a tendência é, mesmo, de armazenar o ferro e não utilizar - a concentração sérica da ferritina encontra-se normal ou aumentada
6.    intensidade leve a moderada (hemoglobina entre 9 e 12g/dL - raramente o valor da hemoglobina é inferior a 8g/dL)
7.    hematócrito varia entre 25 e 40%, a eritropoese sendo deficitária
8.    anisocitose e pecilocitose discretas, menos evidentes que as encontradas na anemia por deficiência de ferro
9.    contagem de reticulócitos é normal ou pouco elevada, ou melhor, inadequadamente aumentada em relação ao grau de anemia
Como a ferritina é uma proteína de fase aguda, pacientes com doença inflamatória, infecciosa ou neoplásica podem apresentar valores normais ou elevados, porém, que não expressam de maneira correta a quantidade de ferro do organismo.
Por conseguinte, esses pacientes podem apresentar deficiência de ferro mesmo com valores normais ou, até mesmo aumentado, de ferritina.
MEDULA ÓSSEA
1.    Paradoxalmente, a análise do ferro medular revela presença normal ou aumentada de ferro, que decorre mormente ao distúrbio da mobilização e/ou reutilização do ferro pelos precursores eritrocitários hematopoéticos.
2.    A série eritrocitária encontra-se normal ou discretamente hiperplásica.
OUTRAS ALTERAÇÕES BIOQUIMICAS - tem relação direta com a fase aguda da doença de base:
  • aumento do fibrinogênio
  • aumento de proteína C-reativa,
  • aumento da ceruloplasmina,
  • diminuição da haptoglobina,
  • elevação da velocidade de hemossedimentação
  • elevação do cobre sérico,
  • diminuição da albumina
  • diminuição da transferrina sérica
Esses parâmetros e podem ser utilizados para monitorar o curso clínico da doença e a eficácia do tratamento instituído.
A dosagem sérica das citocinas IL-1, IL-6, TNF-α e INF-γ encontra-se aumentada e da eritropoetina, normal ou pouco elevada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A ADC pode coexistir com:
  • anemia por deficiência de ferro
  • deficiência de folato e/ou vitamina B12
  • hemólise
  • diminuição da eritropoese por insuficiência renal
  • mieloftise, induzida por drogas ou toxinas
Desse modo, essas alterações devem ser investigadas e excluídas.
O diagnóstico diferencial mais importante com ADC é anemia por deficiência de ferro
  • ferritina sérica inferior a 12ng/mL confirma o diagnóstico de deficiência de ferro
  • valores acima de 200ng/mL praticamente excluem esse diagnóstico
CONVÊNIO: 
Para os pacientes com doença inflamatória ou neoplasia, o limite inferior de normalidade para a ferritina deva ser próximo de 30 ng/mL, comparado com o valor de corte freqüentemente utilizado para deficiência de ferro que é de ferritina menor ou igual a 12 ou 10 ng/mL23.
Para valores entre 30 e 100 ng/mL, a determinação da concentração dos receptores da transferrina (RTf)e, mais precisamente, do índice RTf/Log ferritina são de grande importância para confirmar ou não a coexistência de deficiência de ferro nesses pacientes.
6. TRATAMENTO
  • tratamento da doença de base = corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia
  • uso de terapia anticitocina (utilização ainda controversa)
A anemia no paciente com ADC costuma ser leve a moderada e, em menos de 2% dos casos, o hematócrito é inferior a 25%.
Algumas medidas devem ser consideradas caso a caso, porque boa parte de pacientes vai precisar de:
  • reposição de ferro
  • administração de eritropoetina
  • transfusão de hemácias
EXISTEM DUAS RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS:
1.    nas doenças inflamatórias, como na artrite reumatóide, recomenda-se o uso do ferro, quando necessário
2.    no caso das infecções e das neoplasias deve-se evitar a administração de ferro oral ou parenteral - explicação: o agente infeccioso e a célula neoplásica dependem intrinsicamente do ferro para sua proliferação, ou seja, a retenção de ferro na forma de depósito seja um mecanismo desenvolvido pelo organismo humano como tipo de defesa contra esses agentes agressores (tática da queimação da terra)
A administração da eritropoetina (EPO) deve ser considerada nas doenças inflamatórias agudas ou crônicas, cuja atividade da doença é prolongada e a intensidade da anemia compromete a qualidade de vida do paciente.
COMO PRESCREVO?
  • dose inicial de eritropoetina de 100 U/kg, administrada por via subcutânea, três doses semanais por um período de, pelo menos, 8 a 12 semanas.
  • aumentar a dose de EPO para 150 até 300 U/Kg caso não houver resposta terapêutica desejada ou esperada
Além disso, indica-se a administração concomitante do ferro oral ou intravenoso, mesmo nos pacientes com estoques adequados de ferro (a mobilização será mais rápida).
Também, podemos indicar transfusões, especialmente em idosos e nos pacientes com neoplasia.

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