Distrofia Muscular
Congênita (CMD).
A distrofia muscular congênita foi
primeiramente descrita por Batten em 1903. Por 50 anos o termo utilizado para
designar a doença foi miatonia ou amiotonia congênita. O interesse pela doença
reapareceu em 1957 com a publicação de Banker com a associação da doença a
artrogripose muscular congênita.
A grande dificuldade em estudar a doença naquela época era a
diversidade de quadro clínico de cada paciente, denotando a heterogeneidade da
doença, não havendo um teste que permitisse a separação de uma doença da outra.
Tomé et al descreveram que os pacientes
com a "distrofia congênita clássica" são deficientes em merosina,
a cadeia alfa2 da laminina 2, a
maior constituinte da lâmina basal das fibras musculares esqueléticas, cuja
função é ligar a matrix extracelular ao complexo proteínas associadas a
distrofina. O achado permitiu dividir os
casos de distrofia muscular congênita em merosina negativa ou positiva.
Os casos
merosina-negativos demonstram homogeneidade clínica: hipotonia severa,
múltiplas contraturas, sem retardo mental, acompanhado de graus variáveis de
desmielização vista em neuroimagem. Posteriormente os casos de merosina
negativa forma relacionados a mutação do gene LAMA2 do cromossomo
6q22-q25.
Os casos de distrofia
muscular congênita com merosina positiva constituem-se em um grupo
heterogêneo. O locus do gene (RSMD1) foi estabelecido no cromossomo 1p35-p36
para distrofia muscular congênita com síndrome de rigidez espinal. A doença se
apresenta na infância com fraqueza muscular axial, rigidez da coluna precoce,
insuficiência respiratória e proeminente voz anasalada. A doença de Ulrich é
uma outra forma de merosina positiva caracterizada por contratura muscular
combinada com fraqueza articular ( a alguns pacientes aprendem a andar mas a
maioria é dependente de cadeira de rodas) e inteligência normal. A correlação
com a alteração genética ainda não foi estabelecida. Um terceiro grupo de CMD
inclui os seguintes tipos de distrofias: CMD de Fukuyama, doença de músculo-olhos-cérebro
e doença de Walker-Warburg. A doença de Fukuyama, descrita em 1960, é uma
doença autossômica recessiva com retardo mental, epilepsia e alterações visuais
(miopia, nistagmo congênito, cegueira cortical, atrofia do nervo ótico e
degeneração corioretiniana).
Classificação da distrofia muscular congênita (CMD)
Como são formas
mais raras da doença os sintomas e os critérios para diagnóstico podem ser obtidos em:
Distrofia Facio-Escápulo-Umeral (FSH):
Distrofia
Fáscio-Escápulo-Umeral também conhecida como doença de Landouzy-Déjérine é
uma forma de distrofia que causa fraqueza muscular e perda de massa
muscular atingindo a face,
a cintura escapular e os membros superiores. A doença se inicia entre os 10 e
os 25 anos e a incidência é de 1 para cada 20000 habitantes, em ambos os sexos.
O gene responsável pela FSH é autossômico dominante e está
localizado no cromossomo 4 (região 4q35); portanto, qualquer indivíduo
afetado pela FSH corre o risco de 50% de transmitir o gene defeituoso a seus
descendentes. Cerca de 1/3 dos casos ocorre por mutações novas; portanto nestes
casos não há risco de repetição da doença em futuros irmãos. Em alguns poucos
casos há um outro gene envolvido no aparecimento dos sintomas.
As manifestações sintomáticas são muito
váriáveis. Muitos pacientes
podem ter comprometimento mínimo, com capacidade para uma vida normal.
Cerca de 20% podem necessitar de cadeira de rodas com a evolução da doença, em
idades mais avançadas. Não há ainda justificativa para este heterogeneidade de
comprometimento. Nesta forma de distrofia ocorre o fenômeno de
antecipação: manifestação mais precoce e grave ao longo das gerações.
O sintoma inicial mais comum é uma criança dormindo com os
olhos abertos; fraqueza precoce dos músculos dos olhos (abrir e fechar) e da
boca (sorrir, franzir, assobiar) são característicos da doença. Estes sintomas associados a fraqueza dos
músculos que estabilizam a escápula fazem o diagnóstico clínico da doença.
A fraqueza do músculo trapézio faz com que a clávicula fique para fora,
descrita como uma asa. Comprometimento do bíceps e do trícipes poupando o
deltóide e o antebraço na fase inicial dá ao membro superior a aparência do “braço
do Popeye”. Comprometimento da cintura pélvica, do pé e do abdome
é comum. Ocorre também uma fraqueza da musculatura abdominal com acentuação da
lordose lombar. O coração e outros músculos internos são poupados, com raras
exceções. É raro o comprometimento dos músculos respiratórios. Não há alteração
da sobrevida pela doença. Há uma gama de doenças neurológicas com
características semelhantes que devem ser excluídas.
Outras manifestações da FSH incluem perda da audição
neurosensorial e anormalidades retinianas. As vasculopatias retinianas
consistem em teleangectasias e microaneurismas. Geralmente não há alterações
visuais mas estas alterações podem ser identificadas na angiofluorescência em 40 a 60% dos casos. Cerca de
60% dos pacientes tem alteração na audiometria.
As alterações
laboratoriais são inespecíficas. Os níveis da enzima creatinofosfoquinase
(CK) são normais ou discretamente elevados (3 a 5 vezes o valor superior da
normalidade); níveis superiores a 1500IU/ml sugerem outro diagnóstico. A eletromiografia
não acrescenta nada ao diagnóstico. A biópsia muscular
mostra alterações miopáticas crônicas inespecíficas. Infiltrado
inflamatório mononuclear ocorre em cerca de 40% dos casos.
Distrofia
Muscular do tipo Cinturas (DMC):
A distrofia muscular de cinturas recebeu esta denominação na
década de 50 para designar as distrofias caracterizadas por fraqueza
predominantemente na cintura pélvica (quadris e coxas) e escapular (ombros e
braços) e que se diferenciavam das já conhecidas distrofias ligadas ao
cromossomo X (Duchenne e Becker) e a distrofia fáscio-escápulo-umeral. Hoje sob
esta denominação engloba-se um grande número de distrofias, com
características diferentes entre elas, que pode atingir crianças, adolescentes
e adultos e pode afetar ambos os sexos. Os sintomas se
iniciam com fraqueza nas pernas, dificuldades para subir escadas e levantar de
cadeiras e após um período, que pode ser bem prolongado, apresentar sintomas de
ombros e braços como dificuldade para erguer objetos. Envolvimento do músculo
cardíaco é infrequente.
Cerca de 10% dos casos se devem a uma herança autossômica
dominante e 90% a um mecanismo de herança autossômica recessiva; neste caso o
portador recebe o gene afetado de ambos os pais (portadores assintomáticos).
Distrofia Miotônica de Steinert (DMS):
Distrofia miotônica, distrofia atrófica ou doença de Steinert
é uma miopatia miotônica autossômica dominante associada com alterações em
outros órgãos incluindo olhos, coração, sistema endócrino, sistema nervoso
central e periférico, órgãos gastrointestinais, pele e ossos. Esta doença se
caracteriza por uma dificuldade no relaxamento da musculatura após uma
contração. Os portadores também apresentam fraqueza muscular. A doença
ocorre em ambos os sexos e tem uma incidência variável (1 para 8000 a 10000 pessoas). Ela é
mais frequente em adultos jovens e pode ocorrer em qualquer idade com graus
variados de severidade. Ao contrário de outras formas de distrofia a ordem dos
músculos afetados é face, pescoço, mãos, antebraço e pés.
O gene da distrofia miotônica encontra-se no
cromossomo 19 e codifica uma proteína quinase que exerce um papel
regulador. Nos pacientes afetados este gene esta aumentado de tamanho por uma
repetição de 3 base (CTG - citosina, timina e guanina). O número de repetições destas 3
bases é variável, aumentando a cada geração podendo chegar a 50 a 80000 repetições, sendo a
doença mais severa com o aumento do número de bases .
Qualquer que seja a forma da doença o
indivíduo portador tem 50% de chance de transmitir a doença a seus
filhos.
A confirmação da
doença é realizada com a identificação da repetição das 3 bases no
loco 19q13.3 . A partir de 1994 algumas descrições foram feitas de
variantes desta doença: uma forma denominada miopatia miotônica proximal, que
não apresentava repetição de bases e tinha comprometimento muscular proximal,
uma outra forma denominada de distrofia miotônica tipo 2 com comprometimento
distal dos músculos, sem expansão das bases, com alteração em outro loco, etc.
Para padronizar estas variantes de distrofia miotônica foi
realizado em 1999 um consenso (Neurology, 54(6):2000) que determinou a
denominação de distrofia miotônica a todas as variantes da doença; que os
locos que forem identificados como relacionados com a doença serão denominados
de DM seguido de um número ( DM1,DM2,DM3,etc) sem levar em consideração
os vários tipos de fenótipo. O locus 19q13.3 passou a ser denominado de
DM1.
Distrofia Muscular Congênita (CMD)
A distrofia muscular congênita foi
primeiramente descrita por Batten em 1903. Por 50 anos o termo utilizado para
designar a doença foi miatonia ou amiotonia congênita. O interesse pela doença
reapareceu em 1957 com a publicação de Banker com a associação da doença a
artrogripose muscular congênita.
A grande dificuldade em estudar a doença naquela época
era a diversidade de quadro clínico de cada paciente, denotando a
heterogeneidade da doença, não havendo um teste que permitisse a separação de
uma doença da outra. Tomé et al descreveram que os pacientes com a
"distrofia congênita clássica" são deficientes em merosina, a cadeia
alfa2 da laminina 2, a
maior constituinte da lâmina basal das fibras musculares esqueléticas, cuja
função é ligar a matrix extracelular ao complexo proteínas associadas a
distrofina. O achado permitiu dividir os
casos de distrofia muscular congênita em merosina negativa ou positiva.
Os casos
merosina-negativos demonstram homogeneidade clínica: hipotonia severa,
múltiplas contraturas, sem retardo mental, acompanhado de graus variáveis de
desmielização vista em neuroimagem. Posteriormente os casos
de merosina negativa forma relacionados a mutação do gene LAMA2 do cromossomo
6q22-q25.
Os casos de distrofia muscular congênita com merosina positiva
constituem-se em um grupo heterogêneo. O locus do gene (RSMD1) foi estabelecido
no cromossomo 1p35-p36 para distrofia muscular congênita com síndrome de
rigidez espinal. A doença se apresenta na infância com fraqueza muscular axial,
rigidez da coluna precoce, insuficiência respiratória e proeminente voz
anasalada. A doença de Ulrich é uma outra forma de merosina positiva
caracterizada por contratura muscular combinada com fraqueza articular ( a alguns
pacientes aprendem a andar mas a maioria é dependente de cadeira de rodas) e
inteligência normal. A correlação com a alteração genética ainda não foi
estabelecida. Um terceiro grupo de CMD inclui os seguintes tipos de distrofias:
CMD de Fukuyama, doença de músculo-olhos-cérebro e doença de Walker-Warburg. A
doença de Fukuyama, descrita em 1960, é uma doença autossômica recessiva com
retardo mental, epilepsia e alterações visuais (miopia, nistagmo congênito,
cegueira cortical, atrofia do nervo ótico e degeneração corioretiniana).
Distrofia de
Emery-Dreifuss
Histórico: a distrofia muscular de Emery-Dreifuss foi relatada
pela primeira vez em 1902 mas a partir das descrições de Emery e Dreifuss na
década de 60 esta forma de distrofia foi claramente estabelecida.
Patofisiologia: a doença ocorre por uma mutação no gene da emerina,
que resulta na ausência completa da emerina no músculo. Esta proteína tem alta
expressão no músculo esquelético e cardíaco, sendo encontrada em outros tecidos
tais como a pele, o intestino grosso, testículos, pâncreas e ovários. O exato
papel da proteína não está estabelecido mas ela contribui para estabilizar a
membrana nuclear durante a contração muscular. O gene da emerina
está localizado no cromossomo X. Existe uma forma autossômica dominante rara da
doença decorrente da mutação do gene da lamin A/C, que tem uma função
semelhante na membrana nuclear da célula.
Freqüência: a incidência estimada nos Estados Unidos é de
1/100000.
Sintomas e sinais:
a) contraturas precoces, freqüentemente
antes da fraqueza muscular, nos tendões aquileos, ombros e musculatura cervical
posterior.
b) lenta e
progressiva fraqueza muscular de predomínio úmero-fibular (proximal dos
membros superiores e distal nos membros inferiores) com posterior acometimento
dos músculos da cintura; a fraqueza é raramente profunda.
c) defeitos de condução cardíacos: tais como a
bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR podendo ocorrer bloqueio
átrio-ventricular completo.
Pode ocorrer uma cardiomiopatia generalizada. As complicações
mais graves podem ocorrer pelo bloqueio completo ou a progressiva falência
cardíaca. Como os sintomas cardíacos precedem a fraqueza muscular (se
desenvolvem entre a adolescência e os 40 anos) o seu diagnóstico precoce com a
colocação de marca-passo cardíaco prolonga a sobrevida.
Exames
complementares: os níveis de creatinokinase (CK) são freqüentemente
elevados (elevações moderadas) ou normais. Eletromiografia não contribui em
nada para o diagnóstico. Alterações compatíveis com distrofia podem ser
encontrados na biópsia muscular, mas as vezes somente alterações discretas são
observadas. A imunohistoquímica do tecido obtido na biópsia muscular confirma o
diagnóstico. Os exames cardiológicos são fundamentais (ECG, holter,
ecocardiograma, etc)
Tratamento: os princípios do tratamento são os
mesmos das outras formas de distrofia, com ênfase à fisioterapia. Como
as contraturas são precoces e não se relacionam com a imobilidade há
necessidade de correção cirúrgica.
A mais importante
medida é o diagnóstico precoce dos distúrbios cardíacos e o conseqüente
tratamento. A inserção do marca-passo salva muitas vidas.
Os avanços na
terapia gênica, como em outras formas de distrofia, será provavelmente o
tratamento definitivo.
